Targeting the aryl hydrocarbon receptor (AhR) with BAY 2416964: a selective small molecule inhibitor for cancer immunotherapy

BAY 2416964によるアレル炭化水素受容体（AhR）の標的化：がん免疫療法のための選択的低分子阻害剤

Christina Kober, Julian Roewe, Norbert Schmees, Lars Roese, Ulrike Roehn, Benjamin Bader, Detlef Stoeckigt, Florian Prinz, Mátyás Gorjánácz, Helge Gottfried Roider, Catherine Olesch, Gabriele Leder, Horst Irlbacher, Ralf Lesche, Julien Lefranc, Mine Oezcan-Wahlbrink, Ankita Sati Batra, Nirmeen Elmadany, Rafael Carretero, Katharina Sahm, Iris Oezen, Frederik Cichon, Daniel Baumann, Ahmed Sadik, Christiane A Opitz, Hilmar Weinmann, Ingo V Hartung, Bertolt Kreft, Rienk Offringa, Michael Platten, Ilona Gutcher
J Immunother Cancer. 2023 Nov;11(11):e007495. doi: 10.1136/jitc-2023-007495.

背景：
インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼまたはトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼによるトリプトファンからキヌレニン（KYN）への代謝は、構成的および適応的腫瘍免疫抵抗性の重要な経路である。腫瘍微小環境におけるKYNの免疫抑制作用は、免疫細胞の機能を広く抑制する細胞質転写因子であるアリール炭化水素受容体（AhR）によって主に媒介される。従って、AhRの阻害は免疫系機能の回復を介した抗腫瘍治療の機会を提供する。

方法：
頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、大腸がん（CRC）の組織マイクロアレイでAhRの発現を評価した。外因性および内因性リガンドによるAhR活性化を阻害する阻害剤の構造クラスが同定され、細胞スクリーニングカスケードを用いてさらに最適化された。選択されたAhR阻害剤候補BAY 2416964の拮抗特性を、トランスアクティベーションアッセイを用いて決定した。ヒトおよびマウスのがん細胞において、核転位、標的への関与、およびアゴニスト誘導性AhR活性化に対するBAY 2416964の効果を評価した。遺伝子およびサイトカイン発現に対する免疫賦活特性をヒト免疫細胞サブセットで調べた。BAY 2416964のin vivoでの有効性を、マウスの同種オバルブミン発現B16F10メラノーマモデルで試験した。ヒトH1299 NSCLC細胞、初代末梢血単核球、およびヒト間質腫瘍微小環境を模倣した線維芽細胞の共培養を用いて、ヒト免疫細胞に対するAhR阻害の効果を評価した。さらに、腫瘍抗原特異的MART-1 T細胞と共培養した腫瘍スフェロイドを用いて、抗原特異的細胞傷害性T細胞応答を調べた。データは線形モデルを用いて統計的に解析した。

結果：
AhRの発現は、HNSCC、NSCLCおよびCRCの腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞で観察された。BAY 2416964は、外因性または内因性のAhRリガンドによって誘導されるAhR活性化を強力かつ選択的に阻害した。In vitroでは、BAY 2416964はヒトおよびマウスの細胞において免疫細胞機能を回復させ、さらに抗原特異的細胞傷害性T細胞応答および腫瘍スフェロイドの殺傷を増強した。In vivoでは、BAY 2416964の経口投与は良好な忍容性を示し、炎症性腫瘍微小環境を誘導し、マウスの同種癌モデルにおいて抗腫瘍効果を示した。

結論：
これらの知見から、AhR阻害は様々なタイプの癌における免疫抵抗性を克服する新規の治療アプローチであることが明らかとなった。

成富 真由香　2024/02